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NIH scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells

美国国立卫生研究院的科学家发现了冠状病毒用于退出细胞的溶酶体的关键途径

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【来源】: 美国国立卫生研究院
【时间】: 2020-10-29
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美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种生物途径,这种新型冠状病毒似乎是通过这种途径在人体内传播时劫持和离开细胞。对这一重要途径的更好理解可能会为阻止引起COVID-19疾病的SARS-CoV-2病毒的传播提供重要的见解。

在细胞研究中,研究人员首次表明冠状病毒可以通过溶酶体(一种被称为细胞“垃圾压实器”的细胞器)离开受感染的细胞。通常,溶酶体在病毒和其他病原体离开细胞之前就将其消灭。然而,研究人员发现,冠状病毒使溶酶体的抗病机制失活,使其能够在全身自由传播。

瞄准这一溶酶体途径可能会导致开发新的,更有效的抗病毒疗法来对抗COVID-19。这项研究结果发表在《细胞》(link is external)杂志上,正值全球新的冠状病毒病例激增之际,美国相关死亡人数接近22.5万人。

科学家们早就知道病毒进入并感染细胞,然后利用细胞的蛋白质制造机制在逃离细胞之前制造多个副本。然而,研究人员对病毒究竟是如何离开细胞的了解有限。

传统观点认为,包括流感、丙型肝炎和西尼罗河病毒在内的大多数病毒都是通过所谓的生物合成-分泌途径排出的。这是细胞将激素、生长因子和其他物质输送到周围环境的一条中枢通路。研究人员假设冠状病毒也使用这种途径。

但是在一个关键的实验中,nihalaltanbonet博士,NIH国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI)的宿主病原体动力学实验室主任和她的博士后研究员sourishghosh博士发现了一些不同的东西。她和她的团队将冠状病毒感染的细胞(特别是小鼠肝炎病毒)暴露于某些已知能阻断生物合成途径的化学抑制剂。

阿尔坦·博内说:“令我们震惊的是,这些冠状病毒很好地离开了细胞。”。“这是可能冠状病毒使用另一条途径的第一条线索。”

为了寻找这种途径,研究人员设计了更多的实验,利用显微镜成像和涉及人类细胞的病毒特异性标记物。他们发现冠状病毒以某种方式攻击高酸性溶酶体并聚集在那里。

这一发现给阿尔坦·博内特的研究小组提出了另一个问题:如果冠状病毒在溶酶体中积累,而溶酶体是酸性的,为什么冠状病毒在离开之前没有被破坏?

在一系列的高级实验中,研究人员证明了在感染冠状病毒的细胞中,溶酶体被去酸化,显著削弱了其破坏性酶的活性。因此,病毒保持完整,并随时准备在它们退出时感染其他细胞。

“这些冠状病毒非常狡猾,”阿尔坦·博内特说。“他们利用这些溶酶体逃出去,但同时也破坏了溶酶体,使其无法发挥其作用或功能。”

研究人员还发现,破坏正常的溶酶体功能似乎会损害细胞的免疫机制。阿尔坦·博内特说:“我们认为这一非常基本的细胞生物学发现有助于解释人们在临床上看到的有关冠状病毒患者免疫系统异常的现象。”。这包括细胞因子风暴,在这种风暴中,COVID患者血液中过量的某些促炎蛋白会压倒免疫系统并导致高死亡率。

现在这一机制已经被确认,研究人员也许能够找到方法来破坏这一途径,防止溶酶体将病毒传递到细胞外;或者重新酸化溶酶体,以恢复其在冠状病毒感染细胞中的正常功能,使其能够对抗COVID。作者已经鉴定出一种实验性酶抑制剂,它能有效地阻止冠状病毒从细胞中排出。

“溶酶体途径为靶向治疗提供了一种完全不同的思考方式,”她补充说,还需要进一步的研究来确定这些干预措施是否有效,以及现有药物是否能够帮助阻断这一途径。她指出,这一发现对阻止未来可能出现的其他冠状病毒引起的大流行有很大帮助。

本研究报告的研究是由国立卫生研究院下属的NHLBI校内研究部资助的。此外,这项研究还得到了美国国立卫生研究院的资助,包括美国国立卫生研究院R01 AI091985-05、美国国立卫生研究院R01 NS36592、F32-AI113973、NIH R37GM058615和NIH R01AI135270。所有其他合著者都得到了国立卫生研究院和国家癌症研究所基金的支持。

研究:β冠状病毒使用溶酶体代替生物合成分泌途径,而将溶酶体排出体外。DOI:10.1016 / j.cell.2020.10.039

该新闻稿描述了一项基础研究发现。 基础研究增加了我们对人类行为和生物学的理解,这是推进预防,诊断和治疗疾病的新的更好方法的基础。科学是一个不可预测的增量过程,每项研究进展通常都以出乎意料的方式建立在过去的发现之上。 没有基本的基础研究知识,大多数临床进展是不可能的。